靶向药后新药研发路在何方？马大为院士：向神农尝百草借智慧

从“神农尝百草”到传统药物再到现代药物，这种基于经验观察和整体效果的药物发现范式，在人类药物发展史上贡献了半壁江山，不应在靶向药时代被完全遗忘。过去30年里，以精准调控疾病靶点为研发原则的靶向药为很多病人带来了曙光，也成为制药产业资源投入的焦点。然而，新的靶点发现缓慢，复杂疾病又往往涉及多靶点的相互作用，这些都导致新药越来越难开发。

在靶向药出现之前，改变人类历史的药物都不是实验室里精心设计出来的产品——阿司匹林来自柳树皮，青霉素源于一株被污染的霉菌，而黄花蒿最终被证实能治疗疟疾。当单靶点药物研发模式遭遇瓶颈时，从天然产物中寻找新药的“经验主义”路线能否在现代科学的指导下焕发新生？

在10月29日举行的2025上海国际生物技术与医药研讨会（BIO-FORUM）开幕式上，中国科学院院士、有机化学家马大为在演讲中指出，在聚焦“打靶”的精准医疗之外，回归并升级一种更古老的药物发现范式，或许能为我们带来意想不到的突破。

单靶点药物的辉煌与瓶颈

“现在大家都在研究靶向药，其主要目标就是要先找到一个‘靶’，再做出一个化合物出来去临床验证。”马大为说。这种模式之所以成为过去三十年药物研发主流，是因为它建立在对疾病发生机制的深刻理解之上。从分子生物学的角度看，许多疾病都可以追溯到某个特定蛋白质的功能失常。以肿瘤为例，癌细胞的无限增殖往往源于某些促进细胞分裂的蛋白激酶过度激活。这些激酶像是细胞内的“开关“，当它们被异常激活后，就会源源不断地向细胞核发送“分裂“指令，最终导致肿瘤形成。如果能找到一种药物分子，它能够像一把精确的“钥匙”一样，特异性地插入激酶这个“锁”中，阻断其活性，就能斩断促进癌细胞分裂的信号链条。

这种针对性强、作用机制明确的方法论具有天然的优势：既能确保临床疗效，也便于监管部门评估药物的安全性和有效性——人们能够清晰地解释这种药物为什么能治疗特定疾病。马大为说，这套理论框架在20世纪90年代至21世纪初获得了辉煌的临床验证。作为第一批靶向药，《我不是药神》中的“格列卫”（伊马替尼）对慢性髓性白血病患者的治疗效果显著：患者5年生存率从不足30%跃升至90%以上。在其之后，赫赛汀、易瑞沙等一大批靶向药相继上市，为肺癌、乳腺癌患者带来了前所未有的希望。这些成功案例强有力地证明了单靶点药物的可行性，也激发了全球制药企业的投资热潮。

然而，辉煌之下，瓶颈已然显现。“我们做靶向药，目前的最大问题就是它的瓶颈已经到了——靶点有限，”马大为坦言，“不到700多个（靶点），那么多公司都在为几个同样靶点努力，最后导致我们做创新药也内卷。”

马大为在激酶抑制剂药物开发中做了很多重要工作。他说，500多种激酶中，能成为靶点的只有二十几个，“还有很多激酶的功能不太清楚。”

虽然寻找靶点的思路清晰精确，但许多疾病可能要比想象的复杂，它们的起因可能不是单一靶点的失控，而是多个分子通路的协同失调。比如糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病等复杂疾病，其病理基础涉及多个器官和多条信号通路的紊乱。在这种情况下，想要明确所有因素和机制来对疾病进行精准的控制，其难度可想而知。

“神农尝百草”的启示

马大为认为，在靶向药出现之前，药物研发更多依赖于“表型筛选”，即直接在细胞或动物模型上观察一个化合物能否改善疾病症状，而不必预先知道它的具体作用靶点。这种模式的灵感源头往往来自大自然中的天然产物。“比较早的例子是阿司匹林，就是柳树里面的水杨酸衍生物成药。”马大为介绍，而中国对世界药物史的最大贡献之一——青蒿素的发现，更是这一模式的典范。“青蒿的乙醚提取物100%能够抑制鼠疟，这就是屠呦呦教授获奖的主要依据，是通过动物模型筛出来的药。”

马大为认为，从“神农尝百草”到传统药物再到现代药物，这种基于经验观察和整体效果的药物发现范式，在人类药物发展史上贡献了半壁江山，不应在靶向药时代被完全遗忘。科学化的“经验主义”绝不意味着倒退回传统医学的模糊与不确定。马大为强调，这是在现代科学技术，尤其是有机合成化学、分析化学和现代药理学指导下的全新路径。

他清晰地提出了中药或天然药物现代化的三个可能途径。首先是单分子路线，如果天然产物中的有效成分是一个单分子，就应像青蒿素一样，将其分离、鉴定、系统研究、工程改造，最终开发成药效更好、副作用更小的现代药物。其次是复合物路线，如果疗效来自多分子协同作用，就必须用现代化学方法将所有成分鉴定清楚、实现精确定量，建立严格的质量控制体系。然后，用严谨的双盲对照临床试验证明其确切疗效，而非像很多传统药物那样笼统地宣称“治感冒、头痛、发热”。

最后，现代药物的研发思路是从普遍疾病规律到特殊病人个体，而传统药物中“一人一方”的模式则能够形成很好的个性化医疗补充，但难以规模化和产业化。马大为介绍了他的团队对著名的剧毒植物“断肠草”（钩吻）的研究工作。这种植物在民间被少量用于镇痛，显示出潜在的药用价值，但其剧毒也令人望而却步。其活性与毒性均来自其中的生物碱。“如果有一个很系统地对它的结构活性和结构毒性的关系研究，就可能找到一个活性还好，同时毒性又降低很多的药，”马大为说。他的团队在新的合成路线基础上，合成了超过100个类似物，进行了系统的“构效-构毒关系”研究。“我们现在真的找到一些化合物，活性还是保持很高的，”马大为说，新分子的镇痛活性比对照药加巴喷丁高出上万倍，而毒性却比天然产物降低了数百倍，几乎没有安全问题。他透露，针对癌痛和神经性疼痛的临床前研究即将启动。